Doom III nie jest bezpośrednim następcą dwóch pierwszych części serii - historia w nim przedstawiona jest alternatywą dla wydarzeń z "jedynki" i "dwójki". Akcja gry osadzona jest, jako się rzekło, na Marsie - w kolonii, która jest kompleksem naukowym, należącym do potężnej korporacji UAC. Wcielasz się w rolę pracownika ochrony, który świeżo przyleciał na Marsa i staje się świadkiem mrożących krew w żyłach zdarzeń. Nie pozostaje tajemnicą, że baza staje się celem ataków hord piekielnych - Twoim zadaniem jest przeżycie oraz powstrzymanie potworów przed inwazją na Ziemię.